|
|
 |
|
|
|
Definition
Mastozytose |
| |
Die Mastzelle
Mastzellen gehören zu den weissen Blutkörperchen (Leukozyten)
und damit zu unserem Abwehrsystem. Sie entstehen im Knochenmark,
wandern noch als unreife Vorläuferzellen ins
Gewebe (so z.B. auch in die Organe) und reifen dort aus. Denn im
Gewebe, wo sie besonders gerne in der Nähe von Gefäßen
und Nerven vorkommen, üben Mastzellen ihre Abwehrfunktion aus.
Im Blut selbst findet man Mastzellen
demnach normalerweise nicht - im Unterschied zu anderen weissen Blutkörperchen. Darum kann der Nachweis von Mastzellen nur
durch eine Biopsie (Haut-, Knochenmark-, Magen-Darm-, Leberbiopsie) und nicht durch eine Blutentnahme erfolgen.
Mastzellen haben bis zu 60 verschiedene chemische
Stoffe in sich, die Mediatoren und Zytokine genannt werden. Im Rahmen ihrer Abwehrfunktionen setzen sie diese Stoffe frei.
WHO-Klassifikation
der Mastozytose
Die Mastozytose gehört zu den seltenen Erkankungen (orphan diseases).
Hautmastozytose
(CM)
- Maculopapulare cutane Mastozytose
(MPCM)
(früher: Urtikaria
pigmentosa (UP))
- Diffuse
kutane Mastozytose (DCM)
- Mastozytom
Systemische Mastozytose(SM)
- Indolente
systemische Mastozytose (ISM)
- Isolierte
Knochenmarksmastozytose (BMM)
- Schwelende
systemische Mastozytose (SSM)
-
Systemische Mastozytose mit einer begleitenden
Bluterkrankung
(SM-AHNMD)
- Aggressive
systemische Mastozytose (ASM)
-
Mastzellleukämie (MCL)
-
Mastzellsarkom
-
Extrakutanes
Mastozytom
|
Daraus ergibt sich:
Die
Mastozytose wird in zwei vollkommen
unterschiedliche
Erkrankungen eingeteilt:
I.)
Hautmastozytose
(=
ausschließlich dermatologische Erkrankung)
ODER:
II.)
Systemische
Mastozytose
(=
hämatologische
Erkrankung, myeloproliferative
Neoplasie)
|
I.
Hautmastozytose
(CM)
I.a.
Allgemeines zur
Hautmastozytose
| Bei
der Hautmastozytose
kommt die Mastzellvermehrung ausschließlich in der Haut vor.
|
Kinder haben im Gegensatz zu den
Erwachsenen nahezu immer eine reine
Hautmastozytose! Bei der Hautmastozytose gibt es keine Mastzellvermehrung in den inneren
Organen! Die Hautmastozytosen sind alle gutartig!
Die
Entstehung der
Hautmastozytose ist
noch unklar. Zum Teil besteht sie seit Geburt, meistens tritt
sie jedoch in den ersten beiden Lebensjahren auf. In
weiteren Fällen entsteht die Hautmastozytose zwischen dem
zweiten und 15.
Lebensjahr.
Die kindliche Hautmastozytose heilt wahrscheinlich in
über 80% der Fälle
rund um die Pubertät aus. Tut sie dies nicht, wird sie als
kutane oder systemische Mastozytose ins Erwachsenenalter
übernommen.
In der Regel ist eine Mastozytose nicht vererbbar. Eine
familiäre Häufung der Erkrankung findet sich nur in
weniger als 1:1000 Fällen aller Mastozytosepatienten.
I.b.
Formen
der Hautmastozytose
Die Diagnose der Hautmastozytose erfolgt durch eine Biopsie der
typischen Hautveränderungen (Siehe: Diagnose) sowie durch
Ausschluss der
Systemischen Mastozytose.
•
Maculopapulare cutane Mastozytose (MPCM)
(früher: Urtikaria pigmentosa (UP))
Die Urtikaria pigmentosa ist die häufigste Form der
Hautmastozytose. In der Regel tritt sie bei Kindern auf. Sie kann bis
ins Erwachsenenalter
fortbestehen oder auch bei Jugendlichen und noch seltener bei
Erwachsenen neu auftreten. Die unterschiedlich großen,
rötlich-braunen Flecken oder kleinen Knötchen werden
am ganzen Körper und in den Schleimhäuten
vorgefunden. Gesicht, Kopfhaut, Handinnenflächen und
Fußsohlen bleiben zumeist ausgeschlossen. Die
Flecken
sind flach oder etwas erhaben. Bei Stimulation leuchten sie rot. Bei
Säuglingen und Kleinkindern können sich auch Blasen
bilden. Diese Neigung verschwindet bis zum 2. Lebensjahr.
•
Diffuse kutane Mastozytose (DCM)
Die diffuse kutane Mastozytose kommt selten und vor allem bei
Kindern vor. Der hohe Mastzellanteil in der Haut kann zu einer
elefantenhautartigen Verdickung führen. Die Haut kann
rötlich-braun pigmentiert sein oder wie Orangenhaut aussehen.
Blasen treten in der Kindheit häufig auf. Aufgrund der hohen
Mastzelllast können systemische Symptome
(z.B.: Durchfälle, Magen-Darm-Blutungen) vorkommen.
•
Mastozytom
Das Mastozytom ist die zweithäufigste Form der
Hautmastozytosen und kommt fast ausschließlich bei Kindern
vor. Es verschwindet beinahe
immer vor der Pubertät. Das Mastozytom ist eine gut- und
geschwulstartige Wucherung von Mastzellen. Bevorzugt tritt das
Mastozytom, das auch als
benigner Hauttumor bezeichnet wird, an den Extremitäten auf.
Das Mastozytom erscheint als knotiger oder plattenartiger Herd in
orange-gelber
bis rötlich-brauner Farbe. Bei Stimulation wird das Mastozytom
rot. Auch hier können sich in der Kindheit Blasen bilden. Es
ist möglich, dass ein Kind mehrere Mastozytome entwickelt.
II.
Systemische
Mastozytose (SM)
II.a. Allgemeines zur
systemischen
Mastozytose
Eine
systemische
Mastozytose ist:
- eine Mastzellvermehrung in einem
oder in mehreren inneren
Organen
- mit einer Hautbeteiligung
oder
- ohne Hautbeteiligung |
Die Diagnose der systemischen Mastozytose bekommt ein Patient, sobald
die
Biopsie eines inneren Organes (i.d.R. handelt es sich dabei um das
Knochenmark) positiv ist.
Dazu müssen die Diagnose Kriterien der
systemischen Mastozytose erfüllt sein:
Diese sind dann erfüllt, wenn das Hauptkriterium und eines
der
Nebenkriterien in der Biopsie gefunden werden. Oder wenn stattdessen
nur drei
der Nebenkriterien vorhanden sind. (Die Kriterien gelten sowohl
für Biopsien des Knochenmarks als auch für Biopsien
anderer innerer Organe.)
Hauptkriterium
Das Vorhandensein vieler dichter Mastzellinfiltrate
(> 15
Mastzellen).
Nebenkriterien
1. Mehr als 25% der Mastzellen haben eine atypische Form:
spindel- oder
ovalförmig.(Normalerweise sind Mastzellen
rund.)
2. Auffinden der KIT Mutation im Codon 816.
3. CD2 und/oder CD25 werden auf der Mastzelloberfläche
dargestellt.
4. Serum Tryptase > 20 ng/ml.
|
Erwachsene haben in der Regel eine systemische Mastozytose und keine
reine Hautmastozytose wie die Kinder. Zumeist erhalten die Erwachsenen
die Diagnose der indolenten systemischen Mastozytose.
"Indolent" bedeutet "langsam wachsend" oder "niedrig maligne". Patienten mit einer
indolenten systemischen Mastozytose haben i.d.R. eine
Hautbeteiligung. Auch weitere innere Organe können befallen
sein
(z.B.: Leber, Milz, Magen-Darm-Trakt, Lymphknoten ...).
Hat ein Patient Hautmanifestationen, so ist bis zu seiner ersten
Knochenmarksbiopsie unklar, ob er an einer reinen Hautmastozytose -
oder aber an einer systemischen Mastozytose mit einer Hautbeteiligung
erkrankt ist.
Finden sich bei einem Patienten keine Hautmanifestationen,
so erschwert
dies die Diagnose der systemischen Mastozytose.
Die genaue Ursache der systemischen Mastozytose ist nicht ganz
bekannt. Auslöser der Erkrankung scheint eine nicht
erbliche, genetische Mutation im KIT Gen zu sein. Die gesamte Krankheit
geht demnach von einer einzigen, mutierten und damit neoplastischen Mastzelle
bzw. Mastzellvorstufe (Klon) aus.
Einschub:
KIT
Mutation
Auf
der
Mastzelloberfläche
befindet sich der Wachstumsrezeptor
KIT. Dieser Wachstumsrezeptor ist dafür verantwortlich, dass
sich
die Zelle vermehrt und, dass sie ihre chemischen Stoffe
(Mediatoren und Zytokine) ausschüttet, sobald sich
der Wachstumsfaktor (= Stammzellfaktor SCF) an diesen KIT
Rezeptor bindet.
Ein
Teil des KIT Rezeptors führt in die
Mastzelle hinein. Dieser Teil wird „Tyrosinkinase
Domäne“ genannt. Aus diesem Grund gehört
der KIT Rezeptor zur Familie der Tyrosinkinasen. Die Tyrosinkinase
selbst ist ein Eiweiß.
Sobald nun der Wachstumsfaktor (Stammzellfaktor SCF) an die
äußere Bindungsstelle des KIT Rezeptors bindet, wird
die Tyrosinkinase Domäne im Zellinneren aktiviert. Die Aufgabe
der Tyrosinkinase ist es, die Vermehrung, den Stoffwechsel und den
Zelltod der Mastzelle zu kontrollieren. Bei der gesunden Mastzelle
funktioniert dies gut.
Im
Zellkern
der Mastzellen befinden
sich Chromosomen und Chromosomen
enthalten Gene. KIT ist ein Genabschnitt sowie ein
so genanntes Protoonkogen, das
für den KIT Rezeptor
kodiert. (Vergleichbar mit einem bestimmten Gen, das z.B. für
unsere Augenfarbe verantwortlich ist.) In KIT kann
es zu einer
Punktmutation kommen, im Falle der Mastozytose ist dies zumeist die
Mutation D816V. Kommt es zu dieser Mutation, so wird das Protoonkogen KIT
zu einem Onkogen. Mit der Veränderung in KIT
kommt es auch zu einer Veränderung im KIT Rezeptor. Diese
Veränderung äußert
sich in einer stets aktiven Tyrosinkinase. Die stetige
Aktivität führt zu einer unkontrollierten Vermehrung
und gleichzeitig zu einem verzögerten Tod der Mastzelle. Auch
wird die Mastzelle dahin gehend aktiviert, dass sie ihre
Stoffe unkontrolliert ausschüttet. Nun
spricht man von einer „neoplastischen Mastzelle“.
|
Somit befinden sich im Körper eines Patienten mit systemischer
Mastozytose neben
„normalen“ Mastzellen, wie sie bei jedem Menschen
vorkommen, noch weitere so genannte „neoplastische“
Mastzellen. Dies bedeutet, dass ein Patient mit systemischer
Mastozytose unter einer abnormen Vermehrung von neoplastischen
Mastzellen leidet. Die systemische Mastozytose ist darum keine
gutartige Erkrankung. Die Erkrankung kann, wie bereits erwähnt,
indolent oder wie wir im folgenden noch sehen werden auch
aggressiv verlaufen. In seltenen Fällen ist es möglich,
dass
eine Form der systemischen Mastozytose in eine andere
übergeht. Heilbar ist die systemische Mastozytose bis heute nicht.
Aber zumeist ist die Prognose gut, und es kann von einer (nahezu)
normalen
Lebenserwartung ausgegangen werden.
Da die Mastzellen aus dem Knochenmark stammen,
gehört die systemische Mastozytose zu den hämatologischen
Erkrankungen. Genauer wird sie lt. WHO den myeloproliferativen
Neoplasien (MPN) zugeordnet.
--> Exkurs:
WHO Klassifikation der myeloproliferativen
Neoplasien von 2008,
clicke
Hier!
Da die Mutation im KIT Gen einer einzelnen Mastzelle spontan entsteht,
gilt auch für die allermeisten Patienten mit systemischer
Mastozytose, dass die Erkrankung nicht vererbbar ist. Eine
familiäre Häufung der Erkrankung findet sich nur in
weniger als 1:1000 Fällen aller Mastozytosepatienten.
II.b. Formen der systemischen Mastozytose
•
Indolente systemische Mastozytose (ISM)
Die indolente systemische Mastozytose ist die häufigste Form (etwa 60%) der Patienten mit systemischer Mastozytose.
- Diese Patienten erfüllen die Diagnose Kriterien der
systemischen Mastozytose
(Siehe oben).
- Die Knochenmarksinfiltration ist < 30%.
- Der Mastzellanteil im Ausstrich des Knochenmarkaspirats ist <
20%.
(Bei den meisten Patienten ist der Anteil < 5%.)
- Die allermeisten Patienten haben eine Hautbeteiligung.
- Mastzellinfiltrate können Leber, Milz und Lymphknoten
vergrößern, trotzdem bleibt die
Prognose gut.
•
Unterklasse der indolenten systemischen Mastozytose:
Isolierte Knochenmarksmastozytose (BMM)
- Diese Patienten
erfüllen die Diagnosekriterien der systemischen Mastozytose
(Siehe oben).
- Der Mastzellanteil im Ausstrich des Knochenmarkaspirats ist <
20%.
- Tryptase ist für
gewöhnlich niedrig: < 30 ng/ml
- Die Patienten mit einer BMM haben keine Hautbeteiligung
- Die Patienten mit einer BMM haben keine weiteren
Organbeteiligungen, es ist
nur das Knochenmark befallen.
•
Unterklasse: Schwelende systemische Mastozytose (SSM)
- Diese Patienten erfüllen die Diagnosekriterien der
systemischen Mastozytose
(Siehe oben).
- Der Mastzellanteil im
Ausstrich des Knochenmarkaspirats ist <
20%.
- Mindestens zwei der folgenden drei Kriterien
(B-Findings = borderline
benigne)
müssen erfüllt
sein:
1.) Die
Knochenmarksinfiltration ist >
30% und die Tryptase
> 200 ng/ml.
2.) Im
Knochenmark sind einige abnormale Zellen vorhanden (die Kriterien für
eine weitere Bluterkrankung werden aber nicht erfüllt),
das
Blutbild ist normal oder leicht abnormal.
3.)
Vergrößerte Leber mit normaler Leberfunktion
und/oder vergrößerte Milz
und/oder
vergrößerte Lymphknoten (im CT oder Ultraschall
> 2 cm).
•
Systemische Mastozytose mit einer weiteren bösartigen Bluterkrankung
genauere Bezeichnung: SM mit assoziierter klonaler
hämatologischer Nicht-Mastzell- Erkrankung (SM-AHNMD)
Die SM-AHNMD ist die zweit häufigste Form der systemischen
Mastozytose, genaue Zahlen existieren noch nicht, aber wahrscheinlich
haben 20 - 30% der Patienten mit systemischer Mastozytose eine weitere
nicht gutartige Bluterkrankung und erhalten darum die Diagnose SM-AHNMD.
- Diese Patienten erfüllen die Diagnosekriterien der
systemischen Mastozytose (Siehe oben).
- Der Mastzellanteil im Ausstrich des Knochenmarkaspirats ist <
20%.
- Gleichzeitig erfüllen diese Patienten auch die WHO-Kriterien einer anderen
hämatologischen Erkrankung, wie z.B. diejenigen des myelodysplastischen
Syndroms,
einer weiteren myeloproliferativen Neoplasie, einer akuten myeloischen
Leukämie
oder des Non-Hodgkin-Lymphoms.
- Diese Patienten haben zum Teil keine Hautbeteiligung.
Die Prognose ist nicht gut und richtet sich v.a. nach der begleitenden
Bluterkrankung. Auch hier - wie in allen anderern Fällen - kann
die systemische Mastozytose nicht geheilt werden.
•
Aggressive systemische Mastozytose (ASM)
Diese Patienten erfüllen die Diagnose Kriterien der
systemischen Mastozytose (Siehe oben).
Die Mastzellanzahl im Ausstrich des Knochenmarkaspirats ist <
20%.
Im zirkulierenden Blut dürfen keine Mastzellen gefunden werden.
Weiter muss mindestens eines der folgenden sechs C-Findings
(= consider cytoreductive
therapy) erfüllt sein:
1.) Zytopenie: Hb < 10g/dl; Thrombozyten <
100.000/μl;
Anzahl der neutrophilen Granulozyten < 1.000/μl
2.) Eine vergrößerte Leber mit
beeinträchtigter Leberfunktion (Aszites –
Bauchwasser).
3.) Eine vergrößerte Milz mit
eingeschränkter Funktion.
4.) Malabsorption (gestörte Aufnahme von Nährstoffen)
mit Gewichtsverlust
auf
Grund von nachgewiesenen Mastzellinfiltraten im Magen-Darm-Trakt.
5.) Skelettbeteilligung mit großen Osteolysen
(Auflösung und Abbau der
Knochensubstanz an einzelnen Stellen) und/oder
pathologischen Brüchen
auf Grund von Osteoporose (generalisierter Knochenschwund).
6.) Andere innere Organe, die auf Grund von Mastzellinfiltration so
betroffen sind,
dass eine Beeinträchtigung der
Organfunktion hervorgerufen
wird.
Diese Patienten haben für gewöhnlich keine
Hautbeteiligung.
Die Prognose ist nicht gut.
•
Mastzellleukämie (MCL)
Diese Patienten erfüllen die Diagnosekriterien der
systemischen Mastozytose (Siehe oben).
Die C-Findings werden
praktisch immer erfüllt.
Die Mastzellanzahl im Ausstrich des Knochenmarkaspirats ist >
20%.
Im zirkulierenden Blut sind oft zirkulierende Mastzellen zu finden,
deren Form und Zellkerne maligne Züge tragen. Werden zirkulierende
Mastzellen gefunden, handelt es sich um eine "leukämische"
Mastzellleukämie. Werden keine zirkulierenden Mastzellen gefunden,
spricht man von einer "aleukämischen" Mastzellleukämie.
Diese Patienten haben niemals eine Hautbeteiligung.
Die Prognose ist schlecht.
Seltene
Mastzelltumore
•
Mastzellsarkom
Diese Patienten erfüllen die Diagnose Kriterien (Siehe oben)
der
systemischen Mastozytose NICHT.
Es handelt sich um einen soliden Mastzelltumor, der an einem Ort im
Körper vorkommt.
Der Tumor besteht aus stark atypischen, malignen (bösartigen)
Mastzellen.
Bisher sind nur drei Fälle mit Mastzellsarkom bekannt. Der
Tumor befand sich innerhalb des Schädels, im Larynx (Kehlkopf)
und Kolon (Dickdarm).
Diese Patienten haben keine Hautbeteiligung.
Die Prognose ist schlecht.
•
Extrakutanes Mastozytom
Diese Patienten erfüllen die Diagnose Kriterien (Siehe oben)
der
systemischen Mastozytose NICHT.
Hier handelt es sich um einen sehr seltenen, gutartigen,
unifokalen
Mastzelltumor, der sich außerhalb der Haut
(v. a. in der Lunge) befindet, und der kein aggressives Wachstum zeigt.
Diese Patienten haben keine Hautbeteiligung.
Die Prognose ist gut, bisher wurde kein Fortschreiten der Erkrankung
beobachtet.
Literatur
European Competence Network on Mastocytosis: Information on
Mastocytosis. Mastocytosis: A disease of Mast Cells.
http://www.univie.ac.at/ecnm/
Gould, N.: A Consensus Document. Diagnosis and Classification of
Mastocytosis, in: The Mastocytosis Chronicles. The Mastocytosis
Society, winter 2002, p. 4 – 5; spring 2003, p. 14
– 15.
Valent, P; Horny, HP; Escribano, L; Longley, BJ; Li, CY; Schwartz, LB;
Marone, G; Nunez, R; Akin, C; Sotlar, K; Sperr, WR; Wolff, K; Brunning
RD; Parwaresch, RM; Austen, KF; Lennert, K; Metcalfe, DD; Vardiman, JW;
Bennett, JM: Diagnostic criteria and classification of mastocytosis. A
consensus proposal, in: Leukemia Research. 2001 Jul; 25 (7), S. 603
– 626.
Valent, P; Akin, C; Sperr, W; Horny, HP; Arock, M; Lechner, K; Bennett,
JM; Metcalfe, D: Review. Diagnosis And Treatment Of Systemic
Mastocytosis. State of the Art, in: British Journal of Haematology.
2003, 122, S. 695 – 717.
Valent, P; Akin, C; Sperr, WR; Mayerhofer, M; Födinger, M;
Fritsche-Polanz, R; Sotlar, K; Escribano, L; Arock, M; Horny, HP;
Metcalfe, DD: Mastocytosis. Pathology, genetics, and current options
for therapy, in: Leuk Lymphoma. 2005 Jan, 46 (1), S. 35 - 48.
Valent, P; Akin, C; Escribano, L; Födinger, M; Hartmann, K;
Brockow, K; Castells, M; Sperr, WR; Kluin-Nelemans, HC; Hamdy, NA;
Lortholary, O; Robyn, J; van Doormall, J; Sotlar, K; Hauswirth, AW;
Arock, M; Hermine, O; Hellmann, A; Triggiani, M; Niedoszytko, M;
Schwartz, LB; Orfao, A; Horny, HP; Metcalfe, DD: Standards and
standardization in mastocytosis. Consensus Statements on Diagnostics,
Treatment Recommendations and Response Criteria, in: Eur J Clin Invest.
2007 Jun; 37 (6), S. 435 – 53.
|
|
|
|
