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Studien |
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Andrea
König
Die Studien die hier
vorgestellt werden, sind die ersten Versuche, die systemische
Mastozytose mit Hilfe von neu entwickelten Medikamenten
zurückzudrängen. Die Studien werden in den USA oder
auch in Deutschland durchgeführt. Sie stehen zum Teil
Patienten mit einer indolenten systemischen Mastozytose (ISM) offen,
zum Teil auch nur Patienten mit einer aggressiven systemischen
Mastozytose (ASM) oder mit einer Mastzellleukämie (MCL)
(Siehe: Klassifikation).
I. Was sind Tyrosinkinase-Inhibitoren?
II.a. Tabelle der Studien
II.b. Tabelle mit bereits erfolgten präklinischen Studien an
Mastzell-Zell-Linien
und/oder an
Mäusen
III.a. Erläuterung zu den Studien
III.b. Erläuterungen zu den präklinischen Studien an
Zell-Linien und Mäusen
I. Was sind
Tyrosinkinase-Inhibitoren?
Da es sich bei den Tyrosinkinase-Inhibitoren um viel versprechende
Medikamente handelt, und da dieser Begriff in der Auflistung
öfters fallen wird, soll vorab erklärt werden, was
Tyrosinkinase-Inhibitoren sind:
Auf der Mastzelloberfläche befinden sich der Wachstumsrezepto,
der KIT Rezeptoren genannt wird. Dieser KIT Rezeptor kann
in zwei Regionen eingeteilt werden. Die eine Region ragt aus der
Mastzelle heraus, die andere führt ein Stück in das
Mastzellinnere hinein (extra- und intrazelluläre
Domäne). Diejenige Region, die aus der Mastzelle herausragt
und sich damit auf der Mastzelloberfläche befindet,
enthält die Bindungsstelle, an welchen der Wachstumsfaktor
(= Stammzellfaktor SCF) binden kann.
Die andere Region von KIT, die ein Stück in das Mastzellinnere
hinein führt, wird
„Tyrosinkinase-Domäne“ genannt. Aus diesem
Grund gehört der KIT-Rezeptor zur Familie der Tyrosinkinasen.
Sobald nun der Wachstumsfaktor (= Stammzellfaktor SCF) an die
äußere Bindungsstelle des KIT Rezeptors bindet, wird
die Tyrosinkinase-Domäne im Zellinneren aktiviert. Die Aufgabe
der Tyrosinkinase ist es, die Vermehrung, den Stoffwechsel und den
Zelltod der Mastzelle zu kontrollieren. Bei der gesunden Mastzelle
funktioniert dies gut.
Im Zellkern der Mastzellen befinden sich Chromosomen und Chromosomen
enthalten Gene. KIT ist eine Gen-Sequenz und ein
Protoonkogen,
das für KIT kodiert. (Vergleichbar mit einem
bestimmten Gen,
das z.B.
für unsere Augenfarbe verantwortlich ist.)
In KIT kann es zu einer Punktmutation kommen, im
Fall der Mastozytose
zumeist die Mutation D816V. Kommt es zu dieser
Mutation, so
wird das Protoonkogen KIT zum Onkogen und so findet
gleichzeitig auch eine Veränderung im KIT-Rezeptor statt.
Diese
Veränderung äußert sich in einer stets
aktiven Tyrosinkinase. Diese stetige Aktivität führt
zu einer unkontrollierten Vermehrung und gleichzeitig zu einem
verzögerten Tod der Mastzelle. Für diese
Aktivitäten
bedarf es demnach bei der mutierten und damit
„neoplastischen“ Mastzelle keinen Wachstumsfaktor
mehr, der zuerst hätte an den Wachstumsrezeptor binden
müssen.
Mit Hilfe eines Tyrosinkinase-Inhibitors möchte man die
stetige Aktivität der Tyrosinkinase blockieren. Und mit dieser
Blockade soll die unkontrollierte Vermehrung gestoppt, sowie der Tod
der veränderten Mastzelle eingeleitet werden.
II.a.
Tabelle
der Studien
Frankreich/
weltweit |
AB1010 |
Tyrosinkinase Inhibitor |
AFIRMM/AB Science Paris |
Beginn: 2.Quartal 2008 |
| Deutschland |
AMN107,
(Nilotinib), (Tasigna®) |
Tyrosinkinase
Inhibitor |
Mannheim |
beendet |
| USA |
BMS-354825, (Dasatinib),
(Sprycel®) |
Tyrosinkinase Inhibitor |
MD
Anderson |
beendet |
| USA |
Ontak®,
(Denileukin Diftitox) |
Anti
CD25 Monoklonale
Antikörper |
MD Anderson |
beendet |
| USA |
Velcade® |
Proteasom
Inhibitor |
MD Anderson |
Studie läuft |
| USA |
RAD001, (Everolimus),
(Certican®) |
mTOR Inhibitor |
MD Anderson |
Studie lauft |
USA/
weltweit |
PKC412,
(Midostaurin) |
Tyrosinkinase
Inhibitor |
Stanford/weltweit |
Beginn: April/Mai 2008 |
| USA |
Tamoxifen |
Anti
Östrogen |
Mayo Clinic |
Studie läuft |
| USA |
17AAG |
Inhibitor
des Hsp90 |
NIH |
beendet |
| USA |
Stammzell-
transplantation |
---- |
NIH |
Studie
läuft |
II.b.
Tabelle mit bereits erfolgten präklinischen Studien an
Mastzell-Zell-
Linien und/oder
an Mäusen
Präklinische
Studie
|
AP23464
|
Tyrosinkinase
Inhibitor |
| Präklinische
Studie |
AP23848 |
Tyrosinkinase Inhibitor |
| Präklinische
Studie |
EXEL-0862 |
Tyrosinkinase Inhibitor |
| Präklinische
Studie |
MLN518 |
Tyrosinkinase
Inhibitor |
| Präklinische
Studie |
PD180970 |
Tyrosinkinase
Inhibitor |
| Präklinische
Studie |
SU5416 |
Tyrosinkinase Inhibitor |
| Präklinische
Studie |
Mylotarg® |
Anti CD33
Antikörper |
| Präklinische
Studie |
LMB-2 |
Fragment des Anti CD25
Antikörpers |
| Präklinische
Studie |
A3D8 |
Anti CD44
Antikörper |
| Präklinische
Studie |
IMD-0354 |
NF kappa B Inhibitor |
| Präklinische
Studie |
MCL-1 ASO`s
MCL-1 spezif. siRNA |
Inhibitoren gegen MCL-1 |
III.a.
Erläuterung zu den Studien
MD Anderson
Cancer Center
Tyrosinkinase-Inhibitor:
BMS-354825, (Dasatinib), (Sprycel®)
Dieser Wirkstoff wurde von dem Pharmaunternehmen Britsol-Myers Squibb
zusammen mit der Universität von Kalifornien entwickelt. Auch
BMS-354825 gehört zu den so genannten
Tyrosinkinase-Inhibitoren
und wird oral verabreicht. BMS-354825 hemmt verschiedene Kinasen, wie
die uns bekannte Tyrosinkinase KIT, die sich als Teil des
Wachstumsrezeptors auf der Mastzelle befindet. BMS-354825 kann auch an
Tyrosinkinasen mit Mutation (z.B: KIT Mutation
D816V) binden und ist
damit unspezifischer als Gleevac. Es hat ein breiteres
Wirkungsspektrum und soll gleichzeitig 100fach potenter als Gleevac
sein.
Die Studie für Patienten mit systemischer Mastozytose wurde im
Nov 2005
eröffnet. Die Studie ist beendet.
Ontak®,
(Denileukin Diftitox)
Ontak ist eine Chemotherapie, die als Infusion verabreicht wird und
unter anderem aus Teilen des Diphterie-Toxins besteht. Es bindet an
alle Zellen, die auf ihrer Oberfläche
Eiweißmoleküle mit dem Namen CD25 tragen und
führt innerhalb Stunden zu deren Zelltod, da es das
Diphterie-Toxin in die Zellen einschleußt. Neoplastische
Mastzellen haben auf ihrer Oberfläche CD25 (Siehe: Diagnose).
Dasselbe gilt für einen Teil weiterer Abwehrzellen
(T-Lymphozyten). Das heißt, neben den neoplastischen
Mastzellen zielt Ontak auch gegen T- Lymphozyten, die wir für
unsere Abwehr brauchen. Ontak wird bereits beim kutanen T- Lymphom
eingesetzt. Da es an die Eiweißmoleküle CD25 bindet,
handelt es sich bei Ontak um Monoklonale Antikörper gegen
CD25. Nun wird es für Patienten mit systemischer Mastozytose
erprobt. Die Studie lässt Patienten mit systemischer
Mastozytose und mit Mastzellleukämie zu.
Velcade®,
(Bortezomib)
Velcade wird beim Multiplen Myelom, einer bösartigen
Knochenmarkserkranung, eingesetzt. Nun soll es bei symptomatisch
fortgeschrittenen myeloproliferativen Erkrankungen ausversucht werden
und damit unter anderem bei der sytemischen Mastozytose. Velcade ist
ein Proteasom-Hemmer und blockiert die Wege in der Zelle, die zu
unkontrolliertem Wachstum führen. Velcade greift auch die
gesunden Zellen an, die sich jedoch im Gegensatz zu den neoplastischen
Mastzellen wieder regenerieren können.
Kontaktinformation für diese Studien:
Srdan Verstovsek, MD, PhD
Leukemia Department
MD Anderson Cancer Center
P.O.Box 4461
Houston, Texas 77210-4461
Tel: 001-713-745-3429
e-mail: sverstov@mdanderson.org
Stanford
Cancer Center
PKC412,
(Proteinkinase-C-Inhibitor), (Midostaurin)
Diese Multi-Center-Studie geht von Stanford aus und hat dort im
Frühjahr 2005 begonnen. Vier weitere Zentren in den USA (Dana
Farber, OHSU, Universität Michigan, Washington
Universität St.Louis) rücken nach. PKC412
gehört zu den Tyrosinkinase-Inhibitoren, wird oral verabreicht
und ist hochwirksam bei einer akuten myeloischen Leukämie. Nun
soll der Wirkstoff auch bei Patienten mit Mastozytose erprobt werden.
Bei dieser Studie dürfen nur Patienten mit einer aggressiven
Mastozytose oder mit einer Mastzellleukämie, sowie Patienten
mit einer systemischen Mastozytose samt einer Eosinophilie teilnehmen.
Kontaktinformation: Jason Gotlib Assistant Professor of Medicine
(Hematology)
Standford Cancer Center
875 Blake Wilbur Drive
Stanford,
CA 94305-5821
USA
Tel: 001-650-736-1253
Fax: 001-650-724-5203
e-mail: GATSBY22@aol.com
Mayo Clinic
Tamoxifen
ist ein Medikament mit welchem Brustkrebs behandelt wird und
das langfristig angewandt wird. Es ist ein Antiöstrogen und
blockiert Östrogen-Rezeptoren. Da auch Mastzellen
Östrogen-Rezeptoren tragen, blockiert Tamoxifen diese auch
bei ihnen. Darum kann es ein interessantes Medikament für
Patienten sein, deren Symptome mit zyklisch hohen
Östrogenwerten einhergehen. Es besteht die Erwartung, dass
Zyklus bedingte Symptome nachlassen und es besteht die Hoffnung, dass
die Vermehrung der neoplastischen Mastzellen aufhört. Zu den
Nebenwirkungen dieses Medikaments gehört je nach Dosierung
eine Form des Gebärmutterkrebses. Folgende Studie gibt weitere
Auskunft über den Einsatz von Tamoxifen bei Mastozytose: SM
Duffy et al: Inhibition of human mast cell proliferation and survival
by tamoxifen in association with ion channel modulation. In: Journal of
Allergy and Clinical Immunology 2003; 112, S. 965 – 972. Die
Tamoxifen-Studie soll bald beginnen und ist auf ein Jahr veranschlagt.
Zugelassen sind Patienten mit systemischer Mastozytose.
Kontaktinformation:
Dr. JH Butterfield
Mayo Clinic
W 15B
200 SW 1st Street
Rochester
MN 55901
USA
National
Institute of Health, Bethesda, Maryland
Inhibitor
des Hsp90:
17AAG
Studie ist beendet!
Die Phase I Studie wurde an unterschiedlich soliden Tumoren in
Großbritannien durchgeführt. Beim fortgeschrittenen
Melanom konnte in 2 Patienten eine stabile Phase erreicht werden, die
für einen der beiden Patienten 4 Jahre dauerte. Nun gibt es
mehr als 20 Phasen II Studien (zum Teil in Kombination mit
Chemotherapien) unter anderem bei Brustkrebs, Prostatakrebs und bei
verschiedenen Leukämien sowie bei Mastozytose. Zugelassen zur
Studie für Mastozytose-Patienten sind diejenigen mit der
aggressiven Form und mit der Mastzellleukämie. Patienten mit
einer indolenten Mastozytose müssen einen Tryptasewert von
> 50ng/ml haben.
17AAG (17- allylamino, 17-demethoxygeldanamycin):
Das Geldanamycin gehört zur Familie der Antibiotika und wird
aus Pilzen, die Antitumoraktivität besitzen, gewonnen. Das
17AAG gilt als Inhibitor (Blocker) des Hitzeschockproteins Hsp90, das
in der Mastzelle vorkommt. Es wirkt als Inhibitor, indem es sich an das
Hsp90 bindet und damit dessen Funktion hemmt. Mit der Hemmung des
Hitzeschockproteins Hsp90 werden die Wege innerhalb der Mastzelle, die
zur Mastzellvermehrung und zu Symptomreichtum führen,
destabilisiert. Möglicherweise wird das 17AAG somit die
Mastzellvermehrung verringern und die Symptome lindern.
Kontaktinformation:
Maryland
National Cancer Institute (NCI)
9000 Rockville Pike
Bethesda
Maryland, 20892,
USA
Public Liaison Office 1-800-411-1222
prpl@mail.cc.nih.gov
III.b.
Erläuterungen zu den präklinische Studien an
Zell-Linien und Mäusen
Diese Wirkstoffe sind noch nicht an Menschen getestet. Sie haben ihre
Wirksamkeit bisher erst an
Zell-Linien und an Mastzellen von Mäusen gezeigt.
AP23464 und AP23848 von Ariad, TK Inhibitoren
EXEL-0862. TK Inhibitor
MLN518 von Millenium, TK Inhibitor
PD180970 von Pfizer, TK Inhibitor
SU5416 (Semaxinib), TK Inhibitor
Mylotarg® von Wyeth, Anti CD33 Antikörper
A3D8, Anti CD44 Antikörper
LMB-2, Fragment des Anti CD25 Aktikörpers
IMD-0354, NF kappa B Inhibitor
MCL-1 spezifisches siRNA oder MCL-1 ASO´s, Inhibitor gegen
MCL-1 |
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